Примеры без митохондриальных протистов и причины утраты. Митохондриальные заболевания (цитопатии). Репликативная сегрегация митохондриальной хромосомы

Введение (особенности митохондрий человека) . Особенностью функционирования митохондрий является наличие собственного митохондриального генома - кольцевой митохондриальной ДНК (мтДНК), содержащей 37 генов, продукты которых участвуют в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий. мтДНК располагается во внутренней мембране митохондрий и состоит из пяти сопряженно функционирующих ферментных комплексов, которые в целом насчитывают 86 субъединиц. В основном они кодируются ядерными генами (яДНК), но семь субъединиц первого ферментного комплекса (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), один - третьего (цитохром b), три - четвертого (COI, COII, COIII) и две - пятого (АТФазы 6 и 8) кодируются структурными генами мтДНК. Таким образом, в обеспечении многообразных биохимических функций митохондрий участвуют ферментные комплексы (т.е. белки), кодируемые как ядерными (яДНК), так и митохондриальными генами (мтДНК).

Обратите внимание ! Основными биохимическими процессами, которые имеют отношение к энергетическому обмену и происходят в митохондриях, являются: цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), бета-окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование. Любой из указанных процессов может нарушаться и быть причиной митохондриальной недостаточности.

Причина возникновения митохондриальных болезней (далее МБ). Главные свойства митохондриального генома - это цитоплазматическое наследование генов, отсутствие рекомбинаций (т.е. реорганизации генетического материала посредством обмена отдельными сегментами, участками, двойных спиралей ДНК) и высокая скорость мутирования. Митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью и высокой скоростью нуклеотидных замен, в среднем в 10 - 17 раз выше скорости мутирования ядерных генов, и в течение жизни индивида в нем нередко возникают соматические мутации. Непосредственная причина возникновения и развития дисфункции митохондрий кроется в дефектах системы окислительного фосфорилирования, несовершенстве репарационных механизмов, отсутствии гистонов и присутствии свободных радикалов кислорода – побочных продуктов аэробного дыхания.

Для мутаций митохондриального генома характерно явление [!!! ] гетероплазмии, при котором (благодаря специфичности митохондриального наследования) в результате клеточного деления распределение (варьирующее в широких пределах - от 1 до 99%) мутантных мтДНК между дочерними клетками происходит случайно и неравномерно, вследствие чего в дочерних клетках одновременно присутствуют копии мтДНК, несущие нормальный и/или мутантный аллель. При этом различные ткани организма или соседние участки одной и той же ткани могут различаться по степени гетероплазмии, т.е. по степени присутствия и соотношения в клетках организма митохондрий как с мутантной, так и с нормальной мтДНК (в последующих поколениях часть клеток может обладать только нормальной мтДНК, другая часть только мутантной, а третья часть - и тем и другим типом мтДНК). Содержание митохондрий с мутантной мтДНК нарастает постепенно. Благодаря этому «лаг периоду» (от англ. «lag» - запаздывание), будущие пациенты нередко достигают половозрелого возраста (и дают потомство, почти всегда несущее те же мутации в мтДНК). Когда количество мутантных копий мтДНК достигает в клетке определенного порога концентрации, энергетический метаболизм в клетках оказывается значительно нарушенным и проявляется в виде заболевания (обратите внимание: особенностью наследственных МБ зачастую является полное отсутствие каких-либо патологических признаков в начале жизни больного).

Обратите внимание ! Гетероплазмия характеризуется одновременным существованием мутантных и нормальных мтДНК в одной клетке, ткани, органе, что определяет тяжесть, характер и возраст манифестации МБ. Количество измененных мтДНК также может увеличиваться с возрастом под влиянием различных факторов и постепенно достигать уровня, способного вызвать клиническое проявления заболевания.

В соответствии с вышеупомянутыми особенностями двойного генома митохондрий тип наследования МБ может быть различным. Поскольку мтДНК в организме имеет почти исключительно материнское происхождение, при передаче митохондриальной мутации потомству в родословной имеет место материнский тип наследования - болеют все дети больной матери. Если мутация происходит в ядерном гене (яДНК), кодирующем синтез митохондриального белка, заболевание передается по классическим менделевским законам. Иногда мутация мтДНК (обычно - делеция) возникает de novo на ранней стадии онтогенеза, и тогда заболевание проявляется как спорадический случай.

Обратите внимание ! В настоящее время известно более 100 точечных мутаций и несколько сотен структурных перестроек мтДНК, ассоциированных с характерными нейромышечными и другими митохондриальными синдромами - от летальных в неонатальном периоде жизни до заболеваний с поздним началом.

Дефиниция . МБ могут быть охарактеризованы как заболевания, обусловленные генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий и сопровождающиеся нарушением тканевого дыхания и, как следствие, системным дефектом энергетического метаболизма, вследствие чего поражаются в различной комбинации наиболее энергозависимые ткани и органы-мишени: мозг, скелетные мышцы и миокард (митохондриальные энцефаломиопатии), поджелудочная железа, орган зрения, почки, печень. Клинически нарушения в указанных органах могут реализоваться в любом возрасте. При этом гетерогенность симптоматики затрудняет клиническую диагностику этих заболеваний. Необходимость исключения МБ возникает при наличии мультисистемных проявлений, которые не укладываются в обычный патологический процесс. Частоту дисфункции дыхательной цепи оценивают от 1 на 5 - 10 тыс. до 4 - 5 на 100 тыс. новорожденных.

Семиотика . Нервно-мышечная патология при МБ обычно бывает представлена деменцией, судорогами, атаксией, оптической нейропатией, ретинопатией, нейросенсорнуой глухотой, периферической нейропатией, миопатией. Однако около 1/3 пациентов с МБ имеют нормальный интеллект, а нервно-мышечные проявления у них отсутствуют. К МБ относят, в частности, энцефалокардиомиопатию Kearns - Sayre (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, полная блокада сердца); синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, «рваные» красные волокна); (митохондриальная энцефало-миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды); синдром Pearson (энцефаломиопатия, атаксия, деменция, прогрессирующая наружная офтальмоплегия); синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит); и некоторые формы офтальмопатической миопатии. Все эти формы объединены выраженным в той или иной степени миопатическим синдромом.

Обратите внимание ! Двумя основными клиническими признаками МБ являются увеличение с течением времени числа вовлеченных в патологический процесс органов и тканей, а также практически неизбежное поражение центральной нервной системы. Полиморфизм клинических проявлений, включая поражение органов, на первый взгляд физиологически и морфологически не связанных, в сочетании с различными сроками манифестации и неуклонным прогрессированием симптоматики заболевания с возрастом и позволяет заподозрить [генетическую] мутацию мтДНК.

Обратите внимание ! В клинической практике большое значение имеет умение дифференцировать клиническую картину МБ от более распространенных соматических, аутоиммунных, эндокринных и других патологических состояний, большинство из которых поддаются лечению. Необходимо проводить тщательную оценку семейного анамнеза, данных рутинных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования, прежде чем назначать пациенту специфические генетические и биохимические тесты, направленные на поиск митохондриальной патологии.

Диагностика . Алгоритм диагностики любой МБ должен включать следующие этапы: [1 ] выявление типичной клинической картины митохондриального синдрома либо «необъяснимой» мультисистемности поражения и наследственного анамнеза, подтверждающего материнский тип наследования; [2 ] дальнейший диагностический поиск должен быть направлен на обнаружение общих маркеров митохондриальной дисфункции: повышение уровня лактата/пирувата в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, нарушение углеводного, белкового, аминокислотного обменов, а также клинической картины с вовлечением в патологический процесс как минимум трех из указанных систем: ЦНС, сердечно-сосудистой системы, мышечной, эндокринной, почечной, органов зрения и слуха; [3 ] при клинических и подтвержденных лабораторно-инструментальных признаках митохондриальной патологии проводят ПЦР-анализ лимфоцитов крови для прицельного поиска точковых мутаций мтДНК; исследование, которое считается золотым стандартом диагностики МБ [цитопатий], - биопсия скелетных мышц с проведением гистохимического, электронно-микроскопического, иммунологического и молекулярно-генетического анализов, характерные изменения в которых будут при любой МБ (см. далее); [5 ] наиболее чувствительными тестами для диагностики МБ служат методы оценки уровня гетероплазмии патологических мтДНК в различных органах и тканях: флуоресцентная ПЦР, клонирование, денатурирующая высокоразрешающая жидкостная хроматография, секвенирование, саузерн-блот-гибридизация и т.д.

Гистохимическое исследование биоптатов мышц пациентов, включающее окраску трихромом по методу Гомори, демонстрирует изменения, характерные для МБ, - рваные красные волокна миофибриллы, которые содержат большое количество пролиферирующих и поврежденных митохондрий, образующих агломераты по периферии мышечного волокна. При этом количество рваных красных волокон в биопсии должно быть ≥ 2%. Ферменто-гистохимический анализ показывает дефицит цитохром-С-оксидазы в 2 и 5% миофибрилл (для пациентов моложе 50 и старше 50 лет) их общего числа в биоптатах. Гистохимический анализ сукцинатдегидрогеназной (СДГ) активности демонстрирует CДГ-положительное окрашивание миофибрилл – рваные синие волокна (ragged blue fibers), что в сочетании с СДГ-позитивным окрашиванием стенок артерий, кровоснабжающих мышцы, свидетельствует о высокой степени повреждения митохондрий миоцитов. При проведении электронной микроскопии биоптатов мышц определяют патологические включения, структурные перестройки митохондрий, изменение их формы, размера и числа.

Обратите внимание ! Несмотря на значительный прогресс, достигнутый с момента открытия генетических мутаций мтДНК, большинство из используемых в клинической практике диагностических методов обладают низкой степенью специфичности в отношении отдельных МБ. Поэтому диагностические критерии для той или иной МБ, в первую очередь, складываются из сочетания специфической клинической и морфологической картин.

Принципы лечения . Терапия МБ (цитопатий) носит исключительно симптоматический характер и направлена на снижение скорости прогрессирования заболевания, а также улучшение качества жизни пациентов. С этой целью больным назначают стандартную комбинацию препаратов, включающую коэнзим Q10, идебенон - синтетический аналог СоQ10, креатин, фолиевую кислоту, витамины В2, В6, В12 и другие лекарственные средства, улучшающие окислительно-восстановительные реакции в клетках (препараты-переносчики электронов в дыхательной цепи и кофакторы энзимных реакций энергетического обмена). Эти соединения стимулируют синтез молекул АТФ и снижают активность свободно-радикальных процессов в митохондриях. Между тем, по данным систематического обзора, большинство из препаратов, обладающих антиоксидантным и метаболическим действием и применяемых при МБ, не оценивали в масштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Поэтому сложно оценить выраженность их терапевтического эффекта и наличие значительных побочных эффектов.

Подробнее о МБ в следующих источниках :

статья «Нервно-мышечная патология при митохондриальных болезнях» Л.А. Сайкова, В.Г. Пустозеров; Санкт Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава (журнал «Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования» 2009) [читать ];

статья «Хроническиe заболевания невоспалительного генезa и мутации митохондриального генома человека» К.Ю. Митрофанов, А.В. Желанкин, М.А. Сазонова, И.А. Собенин, А.Ю. Постнов; Инновационный центр Сколково. Научно-исследовательский институт атеросклероза, Москва; ГБОУ Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва; Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ (журнал «Кардиологический вестник» №1, 2012) [читать ];

статья «Митохондриальная днк и наследственная патология человека» Н.С. Прохорова, Л.А. Демиденко; Кафедра медицинской биологии, ГУ «Крымский государственный медицинскый университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь (журнал «Таврический медико-биологический вестник» №4, 2010) [читать ];

статья «Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека» И.О. Мазунин, Н.В. Володько, Е.Б. Стариковская, Р.И. Сукерник; Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск (журнал «Молекулярная биология» №5, 2010) [читать ];

статья «Перспективы митохондриальной медицины» Д.Б. Зоров, Н.К. Исаев, Е.Ю. Плотников, Д.Н. Силачев, Л.Д. Зорова, И.Б. Певзнер, М.А. Моросанова, С.С. Янкаускас, С.Д. Зоров, В.А. Бабенко; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, НИИ Митоинженерии, Лазерный Научный Центр, факультет биоинженерии и биоинформатики; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (журнал «Биохимия» №9, 2013) [читать ];

статья «Инсульты при митохондриальных заболеваниях» Н.В. Пизова; Кафедра нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №2, 2012) [читать ];

статья «Диагностика и профилактика ядерно-кодируемых митохондриальных заболеваний у детей» Е.А. Николаева; Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №2, 2014) [читать ];

статья «Эпилепсия у детей с митохондриальными заболеваниями: особенности диагностики и лечения» Заваденко Н.Н., Холин А.А.; ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №2, 2012) [читать ];

статья «Митохондриальная патология и проблемы патогенеза психических нарушений» В.С. Сухоруков; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (Журнал неврологии и психиатрии, №6, 2008) [читать ];

статья «Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий» С.Н. Иллариошкин (журнал «Нервные болезни» №3, 2007) [читать ];

статья «Актуальные вопросы лечения митохондриальных нарушений» В.С. Сухоруков; ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (журнал «Эффективная фармакотерапия. Педиатрия» №4, 2012 [читать ];

статья «Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом при МР-спектроскопии (клиническое наблюдение)» В.И. Гузева, Е. А. Ефет, О. М. Николаева; Санкт-Петербургский педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия (журнал «Нейрохирургия и неврология детского возраста» №1, 2013) [читать ];

учебно-методическое пособие для студентов третьего курса медико-диагностического факультета медицинских вузов «Наследственные митохондриальные заболевания» Т.С. Угольник, И. В. Манаенкова; Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», кафедра патологической физиологии, 2012 [читать ];

пост: Митохондриальне заболевания (нейродегенерация) - на сайт c 17-ю ссылками на источники (статьи, презентации и т.д.) .

© Laesus De Liro

Выделяют большое число хронических заболеваний, одним из патогенетических звеньев которых является вторичная митохондриальная недостаточность. Их перечень далеко не полон и расширяется по сей день.

Все эти нарушения полиморфны, могут иметь различную степень выраженности и представлять интерес для медицинских специалистов самых различных областей - невропатологов, кардиологов, неонатологов, нефрологов, хирургов, урологов, оториноларингологов, пульмонологов и др.

По нашим данным, не менее трети всех детей-инвалидов в симптомокомплексе своих заболеваний имеют признаки полисистемного нарушения клеточной энергетики. Следует отметить, что за последние годы значительно увеличилось число детей с заболеваниями, сопровождающимися высокой вероятностью тканевой гипоксии.

Проведенные недавно в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии исследования у детей, поступивших в генетическую клинику с недифференцированными нарушениями физического и нервно-психического развития, показали, что у половины из них отмечены нарушения клеточного энергообмена. Сотрудниками этого института впервые обнаружено наличие митохондриальных нарушений при таких патологиях у детей: болезни соединительной ткани (синдромы Марфана и Элерса-Данло), туберозный склероз, ряд неэндокринных синдромов, сопровождающихся задержкой роста (остеохондродисплазии, синдромы Аарскога, Сильвера-Рассела и др.), выявлено влияние митохондриальной недостаточности на течение ряда кардиологических, наследственных, хирургических и других заболеваний. Совместно с сотрудниками Смоленской медицинской академии описана декомпенсирующая митохондриальная недостаточность при сахарном диабете 1 типа у детей со сроком заболевания более 5 лет.

Особо следует отметить полисистемные митохондриальные дисфункции, вызванные экопатогенными факторами. Среди последних - как хорошо известные (например, угарный газ, цианиды, соли тяжелых металлов), так и описанные сравнительно недавно (в первую очередь побочные действия ряда лекарственных веществ - азидотимидина, вальпроатов, аминогликозидов и некоторых других). Кроме того, к этой же группе относятся митохондриальные дисфункции, вызванные рядом алиментарных нарушений (прежде всего дефицит витаминов группы В).

Наконец, отдельно нужно упомянуть о том, что, по мнению многих исследователей, увеличение числа митохондриальных дисфункций является если не основным, то одним из важнейших механизмов старения. На международном симпозиуме по митохондриальной патологии, состоявшемся в Венеции в 2001 г., было сообщено об открытии специфических мутаций митохондриальной ДНК, появляющихся при старении. Эти мутации не обнаруживаются у молодых пациентов, а у лиц пожилого возраста определяются в различных клетках организма с частотой свыше 50%.

Патогенез.

Снижение доставки кислорода к нервной клетке в условиях острой ишемии приводит к ряду регуляторных функционально-метаболических изменений в митохондриях, среди которых нарушения состояния митохондриальных ферментных комплексов (МФК) играют ведущую роль и которые приводят к подавлению аэробного синтеза энергии. Общая ответная реакция организма на острую кислородную недостаточность характеризуется активацией срочных регуляторных компенсаторных механизмов. В нейрональной клетке включаются каскадные механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции, ответственные за экспрессию генов и формирование адаптивных признаков. Такая активация проявляется уже через 2-5 минут кислородного голодания и протекает на фоне снижения дыхания, связанного с подавлением МФК-1. Подтверждением вовлечения в адаптивные процессы внутриклеточных сигнальных систем, необходимых для формирования геномзависимых адаптивных реакций, являются активация протеинкиназ -- конечных звеньев этих систем, открытие мито-КАТФ-канала, усиление связанного с ним АТФ-зависимого транспорта К+, повышенная генерация H2O2.

На этом этапе приспособительных реакций ключевая роль отводится семействам так называемых ранних генов, продукты которых регулируют экспрессию генов позднего действия. На сегодняшний день установлено, что в мозге к таким генам относятся NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, играющие важную роль в процессах нейрональной пластичности, обучения, выживаемости/гибели нейронов. В том случае, когда прекондиционирование оказывало защитное действие и корригировало нарушения, вызванные тяжелым гипоксическим воздействием в чувствительных к гипоксии структурах мозга, наблюдалось повышение экспрессии мРНк всех этих генов, так же как и мРНК генов митохондриальных антиоксидантов.

Более длительное пребывание в условиях сниженного содержания кислорода сопровождается переходом на новый уровень регуляции кислородного гомеостаза, который характеризуется экономизацией энергетического обмена (изменением кинетических свойств ферментов окислительного метаболизма, которому сопутствует увеличение эффективности окислительного фосфорилирования, появлением новой популяции мелких митохондрий с набором ферментов, позволяющих им работать в этом новом режиме). Кроме того, в данных условиях адаптация к гипоксии на клеточном уровне тесно связана с транскрипционной экспрессией индуцируемых гипоксией генов позднего действия, которые участвуют в регуляции множественных клеточных и системных функций и необходимы для формирования адаптивных признаков. Известно, что при низких концентрациях кислорода этот процесс контролируется прежде всего специфическим транскрипционным фактором, индуцируемым при гипоксии во всех тканях (HIF-1). Этот фактор, открытый в начале 90-х годов, функционирует как главный регулятор кислородного гомеостаза и является механизмом, с помощью которого организм, отвечая на тканевую гипоксию, контролирует экспрессию белков, ответственных за механизм доставки кислорода в клетку, т.е. регулирует адаптивные ответы клетки на изменения оксигенации тканей.

В настоящее время для него идентифицировано более 60 прямых генов-мишеней. Все они способствуют улучшению доставки кислорода (эритропоэза, ангиогенеза), метаболической адаптации (транспорту глюкозы, усилению гликолитической продукции АТФ, ионному транспорту) и клеточной пролиферации. Продукты регулируемых HIF-1 действуют на разных функциональных уровнях. Конечным результатом такой активации является увеличение поступления O2 в клетку.

Идентификация и клонирование HIF-1 позволили установить, что он представляет собой гетеродимерный redox-чувствительный белок, состоящий из двух субъединиц: индуцибельно экспрессируемой кислородочувствительной субъединицы HIF-1б и конститутивно экспрессируемой субъединицы HIF-1в (транслокатор арилгидрокарбонового ядерного рецептора -- aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator -- ARNT). Гетеродимеризуясь с арилкарбоновым рецептором (AHR), он образует функциональный диоксиновый рецептор. Известны и другие белки семейства HIF-1б: HIF-2б, HIF-3б. Все они принадлежат к семейству основных белков, содержащих в аминокислотной концевой части каждой субъединицы базисный домен «спираль -- петля -- спираль» (basic helix-loop-helix -- bHLH), характерный для самых различных транскрипционных факторов и необходимый для димеризации и связывания ДНК.

HIF-1б состоит из 826 аминокислотных остатков (120 kD) и содержит два транскрипционных домена в C-терминальном конце. В нормоксических условиях его синтез происходит с невысокой скоростью и его содержание минимально, так как он подвергается быстрой убиквитинации и деградации протеосомами. Этот процесс зависит от взаимодействия имеющегося в первичной структуре HIF-1б и специфичного для него кислородозависимого домена деградации (ODDD -- oxygen dependant domen degradation) с широко распространенным в тканях белком von Hippel Lindau (VHL) -- супрессором опухолевого роста, который действует как протеинлигаза.

Молекулярной основой для такой регуляции является O2-зависимое гидроксилирование двух его пролиновых остатков P402 и P564, входящих в структуру HIF-1б, одним из трех ферментов, известных под общим названием «белки пролилгидроксилазного домена (PHD)», или «HIF-1б-пролилигидроксилазы», что необходимо для связывания HIF-1б с белком VHL. Обязательными компонентами процесса являются также б-кетоглутарат, витамин C и железо. Наряду с этим происходит гидроксилирование остатка аспарагина в C-терминальном трансактивационном домене (C-TAD), что приводит к подавлению транскрипционной активности HIF-1б. После гидроксилирования остатков пролина в ODDD и остатка аспарагина происходит связывание HIF-1б с белком VHL, которое делает доступной эту субъединицу протеосомной деградации.

В условиях резкого дефицита кислорода кислородозависимый процесс гидроксилирования пролиловых остатков, характерный для нормоксии, подавляется. В силу этого VHL не может связаться с HIF-1б, его деградация протеосомами ограничивается, что делает возможным его аккумуляцию. В отличие от этого p300 и CBP могут связываться с HIF-1б, так как этот процесс не зависит от аспарагинилгидроксилирования. Это обеспечивает активацию HIF-1б, его транслокацию в ядро, димеризацию с HIF-1в, приводящую к конформационным изменениям, образованию транскрипционного активного комплекса (HRE), запускающего активацию широкого спектра HIF-1-зависимых генов-мишеней и синтез защитных адаптивных белков в ответ на гипоксию.

Вышеприведенные механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции происходят в клетке при ее адаптации к гипоксии. В случае, когда наступает дезадаптация, в клетке накапливается значительная концентрация АФК, активизируются процессы ее апоптической гибели.

В числе первых можно назвать, в частности, переход фосфатидилсерина в наружный мембранный слой и фрагментацию ДНК под действием АФК и NO. В этой мембране фосфатидилсерин обычно присутствует только во внутреннем липидном слое. Такое асимметричное распределение данного фосфолипида обусловлено действием особой транспортной ATPазы, переносящей фосфатидилсерин из внешнего липидного слоя плазматической мембраны во внутренний. Эта ATPаза либо инактивируется окисленной формой фосфатидилсерина, либо просто «не узнает» окисленный фосфолипид. Вот почему окисление фосфатидилсерина посредством АФК ведет к его появлению во внешнем слое плазматической мембраны. По-видимому, существует специальный рецептор, обнаруживающий фосфатидилсерин в наружном липидном слое. Предполагается, что этот рецептор, связав фосфатидилсерин, шлет внутрь клетки сигнал апоптоза.

Фосфатидилсерин играет ключевую роль в так называемом принудительном апоптозе, вызываемом определенным типом лейкоцитов. Клетка с фосфатидилсерином во внешнем слое клеточной мембраны «узнается» этими лейкоцитами, которые инициируют ее апоптоз. Один из апоптогенных механизмов, используемых лейкоцитами, состоит в том, что лейкоциты начинают выделять в межклеточное пространство вблизи клетки-мишени белки перфорин и гранзимы. Перфорин проделывает отверстия во внешней мембране клетки-мишени. Гранзимы входят в клетку и запускают в ней апоптоз.

Иной способ, используемый лейкоцитом для принуждения клетки-мишени к вхождению в апоптоз, состоит в ее бомбардировке супероксидом, образующимся снаружи лейкоцита посредством специальной трансмембранной дыхательной цепи плазматической мембраны. Эта цепь окисляет внутриклеточный NADPH, с которого электроны переносятся на флавин и далее на особый цитохром b, способный окисляться кислородом с выделением супероксида снаружи лейкоцита. Супероксид и другие образующиеся из него АФК окисляют фосфатидилсерин плазматической мембраны клетки-мишени, тем самым усиливая апоптозный сигнал, посылаемый клетке этим фосфолипидом.

Кроме того, лейкоциты включают фактор некроза опухоли. TNF связывается с его рецептором на внешней стороне плазматической мембраны клетки-мишени, что активирует сразу несколько параллельных путей запуска апоптоза. В одном из них происходит образование активной каспазы-8 из прокаспазы-8. Каспаза-8 -- протеаза, расщепляющая цитозольный белок Bid с образованием его активной формы tBid (truncated Bid). tBid меняет конформацию другого белка, Bax, вызывая образование проницаемого для белков канала во внешней мембране митохондрий, что приводит к их выходу из межмембранного пространства в цитозоль.

Разнообразие путей АФК-зависимого апоптоза иллюстрирует рис. 1. Истинная картина, по всей вероятности, еще более сложна, так как помимо TNF есть и другие внеклеточные индукторы апоптоза (цитокины), действующие каждый через свой собственный рецептор. Кроме того, существуют антиапоптозные системы, противостоящие проапоптозным системам. Среди них белки типа Bcl-2, тормозящие проапоптическую активность Bax; уже упоминавшиеся ингибиторы каспаз (IAP); белок NFkB (nuclear factor kB), индуцируемый посредством TNF. NFkB включает группу генов, среди которых есть те, которые кодируют супероксиддисмутазу и другие антиоксидантные и антиапоптозные белки.

Все эти сложности отражают то очевидное обстоятельство, что для клетки «решение покончить с собой» есть крайняя мера, когда исчерпаны все другие возможности предотвращения ее ошибочных действий.

Приняв во внимание изложенное выше, можно представить себе следующий сценарий событий, призванных защитить организм от АФК, генерируемых митохондриями. Образовавшись в митохондриях, АФК вызывают открытие поры и, как следствие, -- выход цитохрома С в цитозоль, что немедленно включает дополнительные антиоксидантные механизмы, а затем митоптоз. Если в митоптоз уходит лишь небольшая часть внутриклеточной популяции митохондрий, концентрации цитохрома С и других митохондриальных проапоптических белков в цитозоле не достигают значений, необходимых, чтобы активировать апоптоз. Если же все больше и больше митохондрий становятся суперпродуцентами АФК и «открывают кингстоны», эти концентрации возрастают и начинается апоптоз клетки, содержащей много дефектных митохондрий. В результате происходит очистка ткани от клеток, митохондрии которых образуют слишком много АФК.

Таким образом, можно говорить о митохондриальной дисфункции как о новом патобиохимическом механизме нейродегенеративных расстройств широкого спектра. В настоящий момент выделяют два вида митохондриальной дисфункции -- первичную, как следствие врожденного генетического дефекта, и вторичную, возникающую под действием различных факторов: гипоксии, ишемии, оксидативного и нитрозирующего стресса, экспрессии провоспалительных цитокинов. В современной медицине все более значимое место занимает учение о полисистемных нарушениях клеточного энергообмена, так называемой митохондриальной патологии, или митохондриальной дисфункции.

Митохондриальные дисфункции -- разнородная группа патологии, вызванная генетическими, биохимическими и структурно-функциональными дефектами митохондрий с нарушением клеточно-тканевого дыхания. Классификация митохондриальной дисфункции имеет свою историю. Одной из первых была схема, основанная на биохимических дефектах метаболизма. Недостаточно глубокой оказалась и систематизация по клиническим синдромам, среди них ранее выделяли:

• 1) синдромы установленной митохондриальной природы;
• 2) синдромы предположительно митохондриальной природы;
• 3) синдромы -- следствия митохондриальной патологии.

Первое упоминание о болезни, связанной с дефектом митохондрий, относится к 1962 г.: R. Luft и соавт. описали случай заболевания, при котором имело место нарушение сопряжения дыхания и фосфорилирования в митохондриях скелетных мышц у пациента с нетиреоидным гиперметаболизмом. В последующие годы были описаны клинические, биохимические и морфологические аспекты митохондриальных энцефаломиопатий. В развитии этого направления большую роль сыграло использование модифицированной окраски по Гомори, с помощью которой удавлось выявлять в скелетных мышцах волокна с измененными митохондриями -- так называемые ragged-red волокна (RRF).

Позднее, с открытием митохондриального генома и мутаций мДНК или яДНК, удалось применить генетический принцип классификации для первичной, врожденной митохондриальной дисфункции -- сначала в упрощенном виде, затем в усложненном. Ключевая область митохондриальной патологии -- наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса -- Сейра, MELAS, MERRF, Пирсона, Барта и др.). Митохондриальные дисфункции проявляются широким рядом клинических симптомов. Эти мутации способны вовлекать тРНК, рРНК или структурные гены и могут выражаться биохимически как дефекты всей электронно-транспортной цепи или как дефекты отдельных энзимов.

На протяжении 90-х годов XX столетия идентификация множества митохондриальных дефектов, обусловливающих клинически совершенно разные расстройства, ставила в тупик клиницистов в отношении диагностики гетерогенных и сложных синдромов, характеризующихся следующими признаками:

• -- скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз;
• -- сердце: нарушение сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия;
• -- ЦНС: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, мио­клонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики;
• -- периферическая нервная система: аксональная невропатия, нарушение двигательной активности гастроинтестинального тракта;
• -- эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции поджелудочной железы, низкий рост.

Поскольку первичные митохондриальные дисфункции проявляются у человека целым рядом различных симптомов, клиницисты попробовали объединить некоторые группы наиболее часто встречающихся комбинаций симптомов в синдромы:

• · MELAS -- Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды).
• · CPEO/PEO -- External Ophtalmoplegia, Ophtalmoplegia plus syndrome (офтальмоплегия, связанная с поражением глазодвигательных мышц, офтальмоплегия плюс синдром).
• · KSS -- Kearns -- Sayre Syndrome -- retinopathy, proximal muscle weakness, cardiac arrhythmia and ataxia (ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия, атаксия).
• · MERRF -- Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibres (миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF).
• · LHON -- Leber Hereditary Optic Neuropathy (врожденная невропатия глазного нерва).
• · Leig syndrome -- infantile subacute necrotizing encephalopathy (инфантильная подострая некротизирующая энцефалопатия).
• · NAPR -- Neuropathy, Ataxia and Pigmentary Retinopathy (невропатия, атаксия и пигментная ретинопатия).

Возникновение этих заболеваний связано с изменением ДНК митохондрий. Геном митохондриальной ДНК полностью расшифрован. В нем есть гены рибосомальных РНК, 22 тр-РНК и 13 полипептидов, участвующих в реакциях окислительного фосфорилирования. Большинство митохондриальных белков кодируются генами ядерной ДНК, транслируются в цитоплазме, а затем поступают в митохондрии. ДНК митохондрий наследуется по материнской линии. В цитоплазме яйцеклетки содержатся тысячи митохондрий, в то время как митохондрии сперматозоида не оказываются в зиготе. Поэтому мужчины наследуют мт-ДНК от своих матерей, но не передают е своим потомкам.

В каждой митохондрии содержится 10 и более молекул ДНК. Обычно все копии мт-ДНК идентичны. Иногда, однако, в мт-ДНК возникают мутации, которые могут передаваться как дочерним митохондриям, так и дочерним клеткам.

Клинически мутации могут проявить себя в виде различных симптомов в любом органе или ткани и в любом возрасте. Наиболее энергозависимыми, а поэтому уязвимыми являются мозг, сердце, скелетные мышцы, эндокринная системы, печень. Поражения нервной системы обычно сопровождаются судорогами, нарушение координации (атаксия), снижением интеллекта, нейросенсорной глухотой.

Примеры наследственных болезней: атрофия дисков зрительных нервов Лебера (острая потеря центрального зрения, может проявиться в любом возрасте), митохондриальная энцефаломиопатия, синдром миоклонической эпилепсии и рваных мышечных волокон.

Мультифакторные заболевания

Возникают у лиц с соответствующим сочетанием предрасполагающих аллелей, имеет место полиморфизм клинических признаков, заболевания проявляются в любом возрасте, в патологический процесс может быть вовлечена любая система или орган. Примеры: гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, глаукома, псориаз, бронхиальная астма и др.

Особенности :

Высокая частота встречаемости в популяции

Существование различных клинических форм

Зависимость степени риска для родственников больного:

Чем реже болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда

Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственника

Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник.

Медико-генетическое консультирование

Это один из видов специализированной медицинской помощи населению. В консультации работают врачи-генетики, а также другие специалисты (акушеры, педиатры, эндокринологи, невропатологи). Основные задачи консультации:

Оказание помощи врачам в постановке диагноза наследственного заболевания

Определение вероятности рождения ребенка с наследственной патологией

Объяснения родителям смысла генетического риска

Этапы консультирования:

1.Обследование больного и постановка диагноза наследственного заболевания . Для этого используются различные методы: цитогенетический, биохимический, ДНК-диагностики. Показаниями для консультирования являются:

Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

Рождение ребенка с пороками развития

Повторные спонтанные аборты, мертворождения, бесплодие

Отставание детей в психическом и физическом развитии

Нарушение полового развития

Кровнородственные браки

Возможное воздействие тератогенов в первые 3 месяца беременности

2. Определение риска рождения больного ребенка . При определении риска возможны следующие ситуации:

а) при моногенно наследуемых заболеваниях расчет риска основывается на законах Г.Менделя. При этом учитываются генотип родителей и особенности проявление гена (пенентрантность и экспрессивность).

б) при полигенно наследуемых заболеваниях (болезни с наследственной предрасположенностью) для расчета риска используют специальные таблицы и при этом учитываются следующие особенности:

Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда

Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания у его родственников

Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник

в) спорадические случаи заболевания: у фенотипически здоровых родителей рождается больной ребенок, при этом отсутствуют данные в сходной патологии у родственников. Причины:

Генеративные мутации у кого-то из родителей или соматические мутации на ранних стадиях эмбрионального развития

Переход рецессивного гена в гомозиготное состояние

Сокрытие одним из родителей семейной патологии.

3. Заключение консультации и советы родителям. Генетический риск до 5% рассматривается как низкий и не является противопоказанием для деторождения. Риск от 6 до 20 % - определяется как средний и расценивается как противопоказание к зачатию или как показание к прерыванию беременности. Независимо от степени риска целесообразно проведение пренатальной диагностики.

Пренатальная (дородовая) диагностика.

Многие болезни можно выявит еще до рождения ребенка. При обнаружении тяжелых заболеваний у плода, врач предлагает семье искусственное прерывание беременности. Окончательное решение вопроса об этом должна принять семья. К методам дородовой диагностики относятся:

1. Биопсия ворсин хориона. Производится на 7-9 неделе беременности. Служит для выявления хромосомных дефектов, активности ферментов с целью диагностики наследственных болезней обмена и ДНК- диагностики.

2. Амниоцентез (взятие околоплодной жидкости с содержащимися в ней клетками). Производится начиная с 12-14 недель беременности.

3. Кордоцентез (взятие крови из пупочных сосудов) производится на 20-25 неделе беременности и используется для тех же целей.

4. Анализ крови матери. Выявление α-фетопротеина (белок, который вырабатывается печенью плода и проникает через плацентарный барьер в кровь матери). Увеличение его в несколько раз на 16 неделе беременности может указывать на дефекты нервной трубки. Снижение его концентрации по отношении к норме может указывать на синдром Дауна.

5. Ультразвуковое исследование плода производится на всех сроках беременности. УЗИ исследование – главный метод визуального определения пороков развития плода и состояния плаценты. УЗИ исследование рекомендуется проводить всем женщинам не менее 2 раз в течение беременности.

Важными особенностями митохондриального типа наследования патологии являются: – наличие патологии у всех детей больной матери; – рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери. Указанные особенности объясняются тем, что митохондрии наследуются только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома - ДНК примерно от 2500 митохондрий. К тому же, после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.

В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует две рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов – субъединиц ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера , синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондриальным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера) в четырёх поколениях представлена на рис. 4–13.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 04 13 Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания»

Рис .4–13 .Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания . Кружок - пол женский, квадрат - пол мужской, тёмный кружок и/или квадрат - больной.

Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике

Фенилкетонурия

Все формы фенилкетонурии являются результатом недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно‑рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4‑монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространённый тип мутаций – однонуклеотидные замены (миссенс‑, нонсенс‑мутации и мутации в сайтах сплайсинга). Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии – гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведёт к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.

Проявляется фенилкетонурия : повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания – фенилпируватная олигофрения.

Лечение фенилкетонурии проводится с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.Гемофилия А(см. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов»)

Синдром Марфана

Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомно‑доминантному типу. Причина синдрома – мутация гена фибриллина (FBN1 ). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс‑типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжёлых.

Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, лёгких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно‑сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.

Гемоглобинопатия S

Гемоглобинопатия S (аутосомно‑рецессивное наследование) распространена в странах так называемого малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.

Причиной HbS является замещение одного основания в 6‑ м триплете (миссенс‑мутация)  ‑ цепи глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни – «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO 2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.

Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4–6‑ месячного возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно‑суставной системы, гепатоспленомегалия.

Муковисцидоз

Муковисцидоз - множественное поражение экзокринных желёз, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорождённых частота муковисцедоза составляет 1:1500–1:2000. Кистозный фиброз является одним из самых распространённых моногенных заболеваний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно‑рецессивному типу. Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация – delF508. Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом расстраивается регуляция переноса Cl – через мембраны эпителиальных клеток (транспорт Cl – тормозится, а Na + усиливается).

Болезнь характеризуется закрытием протоков желёз вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na + клетками протоков экзокринных желёз. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается избыток соединительной ткани (склероз). У новорождённых нередко выявляется непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается лёгочная или лёгочно‑кишечная форма заболевания. Оно проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой лёгких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.

Введение …………………………………………………………………………………………………………………………………………..2

Аутосомный тип наследования ……………………………………………………………………………………………………….3

Сцепленное с полов наследование …………………………………………………………………………………………………4

Митохондриальный вид наследования ………………………………………………………………………………………….5

Наследование сложных признаков …………………………………………………………………………………………………5

Используемая литература ……………………………………………………………………………………………………………....7

Введение:

Наследственность – свойство клеток или организмов в процессе самовоспроизведения передавать новому поколению способность к определенному типу обмена веществ и индивидуального развития, в ходе которого у них формируются общие признаки и свойства данного типа и вида организмов, а также некоторые индивидуальные особенности родителей.

Носители наследственности

ДНК. Многоклеточные организмы, как здания, сложены из миллионов кирпичиков – клеток. Основным «строительным» материалом клетки являются белки. У каждого типа белка – своя функция: одни входят в состав клеточной оболочки, другие – создают защитный «чехол» для ДНК, третьи передают «инструкции» о том, как производить белки, четвертые регулируют работу клеток и органов, и т.д. Каждая молекула белка представляет собой цепочку из многих десятков, даже сотен звеньев – аминокислот; такую цепь называют полипептидной. Сложные белки могут состоять из нескольких полипептидных цепей.

В процессе жизнедеятельности белки расходуются, и потому регулярно воспроизводятся в клетке. Их полипептидные цепи строятся последовательно – звено за звеном, и эта последовательность закодирована в ДНК. ДНК – длинная двухцепочечная молекула; состоит из отдельных звеньев – нуклеотидов. Всего имеется четыре типа нуклеотидов, обозначаемых как А (аденин), Г (гуанин), Т (тимин), Ц (цитозин). Тройка нуклеотидов (триплет) кодирует одну аминокислоту согласно т.н. генетическому коду. ДНК хранится в ядре клетки в виде нескольких «упаковок» – хромосом.

Гены. Участок ДНК, в котором закодирована определенная полипептидная цепь, называется геном. Скажем, его фрагмент «TЦT ТГГ» кодирует аминокислотное звено: «серин-триптофан». Основная функция генов – поддержание жизнедеятельности организма путем производства белков в клетке, координация деления и взаимодействия клеток между собой.

Гены у разных индивидов даже одного вида могут различаться – в пределах, не нарушающих их функцию. Каждый ген может быть представлен одной или большим числом форм, называемых аллелями. Все клетки организма, кроме половых клеток, содержат по два аллеля каждого гена; такие клетки называют диплоидными. Если два аллеля идентичны, то организм называют гомозиготным по этому гену; если аллели разные, то – гетерозиготным.

Аллели эволюционно возникли и возникают как мутации – сбои в передаче ДНК от родителей к детям. Например, если бы в указанной выше нуклеотидной последовательности «TЦT ТГГ» третий нуклеотид, Т, ошибочно передался бы ребенку как Ц, то вместо родительского «серин-триптофан» он бы имел фрагмент белка «аланин-триптофан», поскольку триплет TЦЦ кодирует аминокислоту аланин. Аллели, прошедшие апробацию отбором, и образуют то наследственное разнообразие, которое мы сейчас наблюдаем, – от цвета кожи, глаз и волос до физиологических и эмоциональных реакций.

Хромосомы. ДНК защищена от внешних воздействий «упаковкой» из белков и организована в хромосомы, находящиеся в ядре клетки. В хромосоме регулируется активность генов, их восстановление при радиационном, химическом или ином типе повреждений, а также их репликация (копирование) в ходе клеточных делений – митоза и мейоза Каждый вид растений и животных имеет определенное число хромосом. У диплоидных организмов оно парное, две хромосомы каждой пары называются гомологичными. Среди них различают половые (см. ниже) и неполовые хромосомы, или аутосомы. Человек имеет 46 хромосом: 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом; при этом одна из хромосом каждой пары приходит от матери, а другая – от отца. Число хромосом у разных видов неодинаково. Например, у классического генетического объекта – плодовой мушки дрозофилы – их четыре пары. У некоторых видов хромосомные наборы состоят из сотен пар хромосом; однако количество хромосом в наборе не имеет прямой связи ни со сложностью строения организма, ни с его эволюционным положением.

Помимо ядра, ДНК содержится в митохондриях, а у растений – еще и в хлоропластах. Поэтому те гены, которые находятся в ядерной ДНК, называют ядерными, а внеядерные, соответственно, митохондриальными и хлоропластными. Внеядерные гены контролируют часть энергетической системы клеток: гены митохондрий отвечают в основном за синтез ферментов реакций окисления, а гены хлоропластов – реакций фотосинтеза. Все остальные многочисленные функции и признаки организма определяются генами, находящимися в хромосомах.

Передача генов потомству. Виды поддерживают свое существование сменой одних поколений другими. При этом возможны различные формы размножения: простое деление, как у одноклеточных организмов, вегетативное воспроизводство, как у многих растений, половое размножение, свойственное высшим животным и растениям. Половое размножение осуществляется с помощью половых клеток – гамет (сперматозоидов и яйцеклеток). Каждая гамета несет одинарный, или гаплоидный, набор хромосом, содержащий только по одному гомологу; у человека это 23 хромосомы. Соответственно, каждая гамета содержит только один аллель каждого гена. Половина гамет, производимых особью, несет один аллель, а половина – другой. При слиянии яйцеклетки со сперматозоидом – оплодотворении, – образуется одна диплоидная клетка, называемая зиготой. Из клеток, получающихся в результате митотических делений зиготы в процессе индивидуального развития (онтогенезе), формируется новый организм. В зависимости от того, какие аллели несет данная особь, у нее развиваются те или иные признаки. Отметим, что равновероятное распределение аллелей по гаметам было открыто Грегором Менделем в 1865 и известно как Первое правило Менделя.

Аутосомный тип наследования:

Аутосомно-доминантный тип наследования Основные критерииразных типов наследования следующие. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны. Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.

Аутосомно-рецессивный вид наследования . При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.